В последние годы установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или с нарушениями толерантности к глюкозе нарушается синтез и кинетика секреции инсулина и снижается скорость инсулинового ответа на пищевую нагрузку. Увеличение и уменьшение скорости секреции инсулина у больных диабетом II типа сглажено, а иногда сколько-нибудь четкого инсулинового ответа на прием пищи вообще не происходит. В то же время базальная (фоновая) секреция инсулина остается в нормальных пределах, хотя и сочетается с повышенным уровнем гликемии. Аномальный тип секреции инсулина у больных диабетом II типа становится более очевидным, когда возникает гипергликемия натощак. При этом происходят и качественные изменения секретируемого инсулина - повышение концентрации проинсулина натощак и после еды [Кохен М., 1991].
Биологические реакции in vivo на инсулин варьируют в зависимости от концентрации инсулина, времени воздействия, распределения в тканях и циркадного ритма.
2.1.1 Биологические ритмы секреции инсулина.
О циркадных ритмах секреции инсулина позволяет судить использование “Биостатора” и инсулинового клэмпа. При использовании “Биостатора” подающего в вену больных диабетом с абсолютной недостаточностью, инсулин в соответствии с уровнем глюкозы в крови, обнаружено повышение глюкозы ранним утром (феномен рассвета). Для позднего послеполуденного времени (приблизительно между 15 и 2 часами) характерен снижение уровня глюкозы.
Использование инсулинового клэмп-метода, предусматривающего введение глюкозы по потребности, исходит из того, что скорость введения глюкозы отражает чувствительность к инсулину. Самая низкая скорость отмечалась в 8 часов 31 мин, а самая высокая в 19 часов 4 минуты. авторы заключают, что чувствительность к инсулину снижается ночью, повышается днем. Исследователи утверждают, что циркадный ритм секреции инсулина не связан с уровнем глюкозы и инсулина в крови, клиренсом инсулина, физическими нагрузками, приемом пищи и сном. Показана отрицательная корреляция между колебаниями скорости введения глюкозы и колебаниями продукции глюкозы печенью, обусловленной изменением уровня СЖК и кортизола.
Фенотипическим признаком функции является колебательный тип секреции В-клеток. У здоровых лиц он наблюдается только натощак и полностью прекращается уже при повышении концентрации глюкозы до 6 ммоль/л. Базальная секреция инсулина у человека колеблется с периодичностью от 8 до 14 минут, с амплитудой колебаний 1,6 mед/мл, при средних значениях 4,6 mед/мл. пульсовая секреция четко коррелирует с колебаниями уровней С-пептида, глюкагона и секретина.
Первая, ранняя фаза длится около 10 минут, характеризуется пиковым выбросом около 5-7% внутриостровкового содержания инсулина, связана с пулом немедленного реагирования. Его обеспечивают гранулы, прилегающие к мембране В-клетки. Во вторую фазу секреция инсулина происходит постепенно, составляет 93-95% запасов инсулина. Для его выделения необходима АТФ-зависимая мобилизация инсулинсодержащих гранул, перемещающихся постепенно в первый пул с последующим экзоцитозом. В норме в результате первой фазы высвобождается 50-100 секреторных гранул инсулина, а в результате второй фазы β-клетка высвобождает около 40 гранул в минуту. На пике ранней инсулиновой секреции β -клетка высвобождает гранулы с интервалом в 3 секунды, в медленную фазу секреции этот период удлиняется до 10 секунд. Таким образом первая фаза секреции способствует быстрому насыщению клетки субстратами.
Ранний пик секреции инсулина играет огромную роль в обеспечении нормального метаболизма глюкозы, хотя составляет всего 10% от всего секретируемого за сутки инсулина. Это способствует быстрому поступлению веществ в клетки. У больных ИНСД и их родственников 1 степени родства, а также у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе были зафиксированы нарушения ранней фазы и пульсирующего характера секреции. Это нарушение секреции инсулина принято считать метаболическим маркером развития заболевания. Исчезновение раннего пика может быть зафиксировано в доклиническом периоде у лиц из группы высокого риска. Люди с ожирением возвращаются к колебательному типу секреции инсулина после потери массы тела.