ПРЕДЫДУЩАЯ   ГЛАВНАЯ   СЛЕДУЮЩАЯ

 3.2 Строение и кинетика инсулинового рецептора.

Своё действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор. Анализу сведений о локализации, химической природе, обмене и функциональной активности рецепторов инсулина в норме и патологии посвящён ряд фундаментальных работ [Комиссаренко В.П. и соавт.,1984, Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 1987, Микаелян Н.П., 1988, 1990]. Инсулиновый рецептор подробно исследован с помощью биохимических методов и технологии рекомбинантных ДНК. Рецептор инсулина (РИ) представляет собой тирозиновую протеинкиназу, т.е. протеинкиназу, фосфорилирующую белки по ОН-группе остатков тирозина. Это гликопротеин, построенный из двух a - субъединиц (130 кДа) и двух b -субъединиц (95 кДа); первые расположены целиком вне клетки, на ее поверхности, вторые пронизывают плазматическую мембрану.

Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается; его период полужизни составляет 7–12 ч. Рецептор синтезируется в виде одноцепочечного пептида в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и быстро гликозируется в аппарате Гольджи. Предшественник человеческого рецептора инсулина состоит из 1382 аминокислот, его мол.масса составляет 190000, при расщеплении он образует зрелые a - и -b субъединицы. У человека ген инсулинового рецептора локализован в хромосоме 19. Инсулиновый рецептор имеет высоко консервативную структуру, еще более консервативную, чем структура самого инсулина.

Строение инсулинового рецептора, способность различных инсулинов связываться с рецепторами и вызывать биологические реакции, практически идентичны в клетках всех типов и всех видов.

Рецептор к инсулину с высокой специфичностью распознает в молекуле места связывания инсулина и осуществляет комплексирование с ним; опосредует передачу соответствующего сигнала, направленного на активацию внутриклеточных обменных процессов; осуществляет эндоцитоз гормонального комплекса, что приводит к лизосомальному протеолизу инсулина с одновременным возвращением субъединицы к мембране клетки.

Комиссаренко В.П. и соавт., (1984) выделяет три основные функции рецептора инсулина:

1. Питание клеток (увеличение потока питательных веществ внутрь клеток и их утилизацию во всех направлениях, приводящих к преобладанию анаболических процессов над катаболическими);
2. Обеспечение транспорта инсулина с эритроцитами крови к тканям;
3. Обеспечение перехода инсулина из крови через гистогематические барьеры в межклеточную жидкость.

Взаимодействие гормона с рецепторами характеризуется быстротой, обратимостью, зависимостью от температуры, величины рН, присутствия одновалентных и двухвалентных катионов и гуаниновых нуклеотидов, кооперативностью и наличием специфических и неспецифических участков связывания. При взаимодействии инсулина с рецепторами имеет место отрицательная и положительная кооперативность связывания. Отрицательная кооперативность, сопровождающаяся снижением сродства рецепторов к гормону в 10 раз, обусловлена увеличением скорости диссоциации комплекса гормон-рецептор, снижением размеров солюбилизированного рецептора.

Таблица 1.

Экспериментально показаны возрастные различия в регуляции эффектов инсулина. Рецепторы к инсулину у новорожденных крыс имеют большее сродство к гормону, они обнаруживаются в больших количествах, обладают низкой способностью к десенситизации. Скорость деградации инсулина у новорожденных крыс в 3 раза ниже, чем у взрослых. Это связано с тем, что гиперинсулинемия более губительно влияет на молодых (летальность 46,7 %), чем на старых особей (летальность 10 %) [Poljak-Blazi M. et al. ,1992, Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.,1987].

Рецепторы инсулина обнаруживаются в клетках почти всех типов, но в разном количестве (Таблица 1). Во всех изученных тканях рецепторы инсулина обладают одинаковой специфичностью связывания.

Как мы видим из данных, представленных в таблице, огромное число инсулиновых рецепторов имеют клетки печеночной и жировой тканей. Больше всего их в гепатоцитах (до 250.000 рецепторов на одну клетку) и в адипоцитах (до 50.000); в моноцитах и эритроцитах на порядок меньше. Концентрация инсулина в крови 10^-10 - 10^-9 М, т.е. ниже, чем усредненное сродство связывания инсулина с рецептором, 0,01-0,0001 ЕД. (Во множество раз больше инсулина поступает при инсулинотерапии!) Поэтому количество занятых рецепторов зависит не только от концентрации инсулина, но и от количества рецепторов на клетке. Экзогенный инсулин связывает резерв инсулиновых рецепторов.

По видимому рецепция зависит, во-первых, от энергетических потребностей клеток тканей; во-вторых, от способностей и необходимости запасания энергии. В этой связи необходимо осмыслить следующие вопросы: являются ли гепатоциты и адипоциты участниками регуляции уровня инсулина в крови, оказывают ли избыточные концентрации инсулина повреждающее действие на эти клетки, возможно ли развитие их тканевой инсулинорезистентности, по каким причинам нарушается их функция при сахарном диабете?

При анализе количественных взаимоотношений между связыванием инсулина с рецептором и его биологическим действием было показано, что ответ тканей-мишеней прямо пропорционален числу занятых рецепторных мест при низких концентрациях гормонов. Известно [Микае빓Ā•